2022年5月26日，国际顶级医学期刊The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDCINE以ORIGNAL ARTICLE刊发了“Demethylation and Up-Regulation of an Oncogene after Hypomethylating Therapy”，本工作是中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）肖志坚团队继2018年与美国Gang Huang教授合作研究发现Hif1α是骨髓增生异常综合征基因突变的共同作用分子（Cancer Discov, 2018,8:1438-1457）后的又一重大国际合作研究成果。

去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷现已被推荐为较高危骨髓增生异常综合征的一线治疗，但迄今对去甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征的机制及疗效影响因素尚知之甚少。对于去甲基化药物是否通过去甲基化激活并上调癌基因表达从而影响疗效这一科学假说，本研究团队选取了在转基因小鼠中证实可导致骨髓增生异常综合征相关表征的癌基因SALL4作为研究对象，通过分析意大利Vor Vergata大学和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）2组接受3-4个疗程去甲基化药物治疗前后配对标本SALL4基因表达改变，发现治疗后SALL4基因上调的患者治疗总体有效率和总体生存期均显著低于未上调患者。采用一种全新的CRISPR–DNMT1-interacting RNA (CRISPR-DiR)方法，用细胞系和患者原代细胞进一步证实SALL4表达上调是通过去甲基化药物对SALL4 CpG岛去甲基化后所致。本研究首次证实去甲基化药物可激活并上调癌基因表达从而影响药物的近期和远期疗效，并提示SALL4可能是骨髓增生异常综合征的一个新的治疗分子靶标，去甲基化药物联合其他不同作用机制的药物有望进一步改善临床整体疗效。

图注：骨髓增生异常综合征患者去甲基化药物治疗后SALL4表达增高

本研究受中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2020-I2M-C&T-A-020）和国家自然科学基金（81870104）支持，由美国布列根女子医院和哈佛医学院、新加坡癌症研究所、意大利Vor Vergata大学和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）等单位合作完成。肖志坚教授为本文共同第一作者。

原文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119771?query=TOC&cid=NEJM%20eToc,%20May%2026,%202022%20DM1081728_NEJM_Non_Subscriber&bid=994232858