2023年11月25日，中国医学科学院药物研究所高钟镐团队在国际期刊Nano Today（今日纳米）在线发表题为“Macrophage-hitchhiking interleukin-10 plasmid DNA delivery system modulates rheumatoid arthritis microenvironment via the re-polarization of macrophages”（搭载巨噬细胞顺风车式的白细胞介素-10质粒DNA递送系统通过巨噬细胞的再极化调节类风湿性关节炎微环境）的研究论文。该论文从调节类风湿性关节炎微环境入手，构建了一种新型高效的白介素10质粒基因纳米递送系统，应用于类风湿性关节炎的治疗。

类风湿性关节炎（RA）是一种常见的慢性炎症性疾病，由于类风湿性关节炎的病理微环境复杂，现有的治疗策略对类风湿性关节炎的治疗效果并不理想。现有研究表明白介素10 (IL-10) 能够通过调节巨噬细胞代谢来调节类风湿性关节炎的微环境，在类风湿性关节炎治疗领域具有很大的应用潜力。然而，由于白介素10自身具有体内半衰期短、全身给药的靶向效率不理想、组织渗透性差等缺陷，难以应用于临床。

该研究团队利用巨噬细胞在炎症部位募集的特性，使用带有核定位信号（NLS）序列的多肽以及巨噬细胞靶向肽Tuftsin修饰的二硫键交联聚合物（bPEI-SS-PEG-T）构建了一种谷胱甘肽响应性的仿生型白介素10质粒基因纳米递送系统。研究人员首先通过静电相互作用制备了NLS/DNA复合物以提高质粒的入核效率。研究人员后将NLS/DNA复合物与bPEI-SS-PEG-T结合以构建包载白介素10质粒基因的纳米药物。该基因递送系统具有生物毒性低、细胞摄取效率高、细胞核靶向性好等优势，显著提高了白介素10质粒的转染效率。此外，由于巨噬细胞具有迁移到炎症部位的特性，该药物递送系统通过腹腔注射，利用巨噬细胞迁移至炎症部位的特性有效地积聚在类风湿性关节炎炎症部位，通过诱导巨噬细胞再极化来有效减轻体内炎症症状。该仿生型基因纳米递送系统表现出优异的炎症靶向能力、较高的入核效率、良好的IL-10质粒基因转染效率和体内治疗效果，有望用于类风湿性关节炎的治疗。此外，该递送系统还从炎症微环境调节的角度为类风湿关节炎等类似炎症性疾病的基因治疗和基因递送系统设计提供了新策略。

该工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目（2021-I2M-1-026）的支持。博士研究生张欣彤为论文第一作者，药物所高钟镐研究员和黄伟研究员为共同通讯作者。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102068

图. 搭载巨噬细胞顺风车式的白细胞介素-10质粒基因纳米递送系统的构建及调节类风湿性关节炎微环境的机制示意图